HAOYISHENG导语
癌性腹水是由各种恶性肿瘤引起的腹水，是癌症晚期常见的临床表现，具有顽固、量大、反复出现的特点。
癌性腹水严重影响患者的生活质量，预后较差，平均生存期约20周，以胃肠道来源的恶性肿瘤预后最差，生存期仅12周左右。
恶性腹水产生的原因有哪些？
肿瘤新生血管的生成，引起总的毛细血管内膜面积明显增加，血管通透性增加，造成腹腔内的蛋白浓度升高，从而导致腹腔内的胶体渗透压升高；
淋巴系统引流障碍，淋巴系统的吸收减少；
癌症晚期病人常伴有低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低；
与肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留等相关。
癌性腹水的治疗01初次出现或少量，无需进行专门治疗注意卧床休息，低盐饮食（每日食盐量2～4g）。适当限制水的摄入量（每日入水量约1～1.5L）。
02利尿剂治疗利尿剂治疗对恶性腹水疗效差，文献报道有效率约44%。
利尿剂常首选螺内酯，或可联用呋塞米，效果不佳时，需要复查肝功，如果伴有低蛋白血症（25g/L），可给予人血白蛋白输注，同时给予呋塞米40mg静推或给予托拉塞米10mg缓慢静脉注射。
使用利尿剂时注意监测电解质和尿素，避免电解质紊乱。
03腹腔穿刺放液恶性腹水患者出现腹内压升高症状如恶心、呕吐、腹胀、腹痛、呼吸困难或端坐呼吸时可行穿刺放液，约90%患者症状可暂时缓解，平均维持10.4d，一般多需反复进行。
值得注意的是，反复大量穿刺放液有引起有效循环血量降低、低钠血症、肾功能障碍和低蛋白血症等危险，因此对高危患者可在放液同时使用白蛋白或右旋糖酐静脉滴注扩容。
04腹腔静脉分流术（PVS）PVS包括LVn或Dnvr分流术，与穿刺放液比，不仅可缓解症状，同时能避免反复腹腔穿刺引起大量蛋白流失，并提高低蛋白血症患者的血浆蛋白水平。对反复穿刺放液仍不能控制症状，且预期生存期超过1个月者，可考虑行PVS。
但以下患者相对禁忌：
伴有凝血机制障碍、肝功能衰竭、近期或正合并感染、包裹性腹水、腹膜假性粘液瘤、血性或乳糜性腹水蛋白浓度大于45g/L的患者
对腹水细胞学阳性或伴有心功能衰竭或肾功能衰竭的患者
胃肠道肿瘤患者
05腹腔置管引流术适用于穿刺放液并发严重电解质紊乱，或需反复放液而行PVS有禁忌者。极少引起电解质紊乱，无癌细胞转移和凝血机制障碍的危险，且引流管不易阻塞。
06腹腔内化疗腹腔灌注化疗与全身化疗相比有明显药动力学优势，能够提高局部腹腔药物浓度，减少化疗毒性。
可选用药物有化疗药（顺铂、卡铂、紫杉醇等）、硬化剂、生物制剂等。有效率一般在40%-60%。一般认为给药剂量应不超过静脉用药量。
07腹腔热灌注化疗指将含化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，预防和治疗腹膜的种植转移。
具体药物选择
胃癌：紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、顺铂和表柔比星；
结直肠癌：奥沙利铂、顺铂和丝裂霉素；
妇科肿瘤：紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、卡铂、顺铂和表柔比星；
腹膜假性粘液瘤：奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素和表柔比星；
肝胆胰腺癌：紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、卡铂、顺铂、表柔比星、丝裂霉素和吉西他滨。
灌注液主要以生理盐水为主，腹腔热灌注化疗的容量为～ml、常用灌注流量为～ml/min，灌注时间1h。
需要注意的是，奥沙利铂和国产的卡铂与生理盐水稀释溶解在一起会引起药效不稳定，这两种药物的灌注溶液需用5%葡萄糖液，术中可引起血糖升高，需作相应的处理，对于合并糖尿病患者尤其注意。
08免疫治疗常用的药物有干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素、OK-、红色诺卡菌细胞壁骨架、高聚金葡素和短小棒状杆菌，一般用于腹腔内注射，其对恶性腹水的疗效不甚明确，有待进一步研究证实。
09重组改构人肿瘤坏死因子研究表明重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）可用于浆膜腔内灌注，既能诱导产生免疫效应细胞而发挥抗肿瘤作用，又可使浆膜产生化学性炎症粘连而使浆膜腔闭塞，且对机体刺激轻微，无骨髓抑制和消化道毒副反应等。
rmhTNF单药治疗恶性腹腔积液的ORR为42.86～46.03%。常规推荐剂量为万IU/次；在穿刺引流腹腔积液后，用30-50ml生理盐水稀释，然后腹腔内灌注，于d1、d4、d7或d10给药，连续给药3-4次为1疗程。
已有研究表明rmhTNF可以与顺铂或奈达铂联合治疗恶性腹腔积液，联合治疗有效率优于顺铂或奈达铂单药治疗。
常见的不良反应有：乏力、疼痛、消化道反应、皮疹、浮肿等。
总结癌性腹水的治疗是临床上常见但复杂的问题，治疗上常需要以利尿、补充白蛋白、放腹水等为主的综合治疗。
期间可给予香菇多糖、胸腺五肽、胸腺法新等增强免疫力治疗，同时要限制液体量的输入（1-1.5L），让患者多食含蛋白质高的食物。
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一图读懂：胃癌胃的恶性肿瘤很多，如腺癌、淋巴癌、恶性肉瘤等。胃黏膜上皮组织长出的腺癌占了胃恶性肿瘤的绝大多数，达50%～90%。因此通常胃癌指的就是这种恶性肿瘤。在胃癌早期70%以上病人毫无症状，中晩期可出现上腹部疼痛、消化道出血、穿孔、幽门梗阻、消瘦、乏力、代谢障碍以及癌肿扩散转移而引起的相应症状。
胃癌在任何年龄均可发生，以50～60岁居多。胃癌具有起病隐匿、早期常因无明显症状而漏诊、易转移与复发和预后差等特点。胃癌的病因迄今尚未完全阐明。通过对胃癌发病的地理分布以及与移民关系的研究，一般认为外界环境和饮食因素与胃癌的发生关系最为密切，人体还有些利于胃癌发生的条件，也是不容忽视的。
关于胃癌的治疗方法种类繁多，目前常用的主要有手术治疗、放射治疗、化学治疗、免疫治疗等。
腹水伴上腹压痛，这次真不是肝硬化这么简单！1
病例回顾
患者女性，70岁，因腹胀、腹围增大2月余就诊。
病史：既往有“2型糖尿病、高血压”病史多年，30年前因“阑尾炎”行阑尾切除术，15年前因“胆囊结石”行胆囊切除术；8年前因“子宫内膜癌”在外院行子宫及双附件切除术，术后常规化疗，5年内多次常规检查未有阳性发现；否认“肝炎、结核”等传染病史，无烟酒嗜好。
体格检查：血压/90mmHg，腹部膨隆，见多条手术疤痕，腹壁静脉未见曲张，腹肌软，脐周及上腹压痛阳性，无反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阳性，双下肢无水肿。
入院后完善相关检查：
①血常规：白细胞:11.23*10^9/L、中性细胞比率:85.8%、血红蛋白:g/L、血小板:*10^9/L。
②血生化：总蛋白:73.5g/L、白蛋白:33.3g/L、球蛋白:40.2g/L、肝脏代谢酶指标、肾功能、电解质均正常。
③肿瘤标志物：CA:.50U/ml，CA-:66.1U/mL、AFP+CEA+CA:均正常。
④心电图：1.窦性心律；2.部分T波异常。
⑤腹部彩超：肝硬化、脾大、腹水、胆囊缺如。
⑥心脏彩超：1.左房扩大；2.升主动脉近端增宽；3.左室舒张功能减低。
2
确诊过程迷雾层层
对于这样一个腹水待查病例，诊断上似乎没有悬念：肝硬化并腹水形成。常规予以利尿、控制水和钠盐摄入等对症治疗。
接下来需要明确肝硬化的病因以及腹水的性质。
病毒性肝炎是我国肝硬化的主要病因，占50%～60%，其它病因还有慢性酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、长期胆汁淤积、自身免疫性肝炎等。腹水的病因多样，肝硬化门脉高压是腹水形成的主要病因，约占所有腹水成因的85%，而腹水的出现标志着肝硬化患者从代偿期进展到了失代偿期。其它的非肝病病因包括恶性肿瘤（如腹膜转移癌）、腹膜结核、心功能不全、急性胰腺炎、肾病综合征等。
顺着思路，紧接着又完善了相关检查。
病毒性肝炎标志物：乙肝七项、甲、丙、戊肝抗体均为阴性。
自身免疫性肝病相关抗体：均阴性。
腹水常规：透明度:浑浊，颜色:黄色，李凡他实验:++，白细胞计数x10^6/L、L:0.8、N:0.2。
腹水生化：总蛋白:55.9g/L、葡萄糖:1.29mmol/L、乳酸脱氢酶:IU/L、腺苷脱氨酶测定:24.1U/L。腹水分析提示为渗出液。
因患者既往有多次手术史，还需要行腹部CT检查以进一步评估病情。
腹部+盆腔CT结果示：
1.肝硬化，脾大，腹水；
2.胆囊未见显示；
3.子宫附件未见显示；
4.大网膜结节样增厚，建议进一步检查除外转移瘤。
此时肝硬化的病因仍不明确，但病情有了重要线索：大网膜结节样增厚使我们联想到了腹膜转移癌。追踪腹水病理，病理科医师口头报告：发现异型细胞，考虑上皮性来源。
腹水的病因呼之欲出，为进一步明确诊断，建议PET-CT，患者及家属表示同意。
PET-CT结果：子宫内膜癌术后子宫及附件缺如，大小网膜、肠系膜及腹膜、右下腹壁皮下软组织广泛种植转移，双肺内多发转移，全身多区域淋巴结转移；大量腹水。而此时，腹水病理结果也出来了：查见腺癌细胞。
免疫组化结果：CK19(+)，PAX-8(+)，ER(+)，P16(+)，Hp1(+)，CK20(-)，CK7(-)，CDX-2(-)，TTF-1(-)，Villin(-)，Calrtinin(-)，p53(+++，突变型)，Ki-67(约50%+)。
结合病史及免疫组化，考虑浆液性乳头状癌，来源于妇科（子宫）可能性大。
免疫组化，即免疫组织化学检测，是目前肿瘤精准诊疗的重要检测手段。免疫组化技术发展至今，已经有上百种肿瘤细胞特异性表达抗体的发现和应用。通过不同肿瘤细胞所表达的特异性抗体，病理医生可以更清楚地了解肿瘤细胞的来源、类型、恶性程度及预后等，以确保病理诊断的准确性。
此例患者免疫组化解读：
CK19：细胞角蛋白19，上皮性肿瘤标记，单层上皮和间皮标记，常用于腺癌诊断，肝细胞不表达，胆管上皮阳性反应，可鉴别肝癌和胆管癌。
CK20：细胞角蛋白20，胃肠上皮、移行上皮Mrkl细胞来源标记，用于胃肠道腺癌、卵巢黏液性肿瘤、皮肤Mrkl细胞癌诊断，鳞癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜/卵巢非黏液性肿瘤、神经内分泌肿瘤常阴性。
CK7：细胞角蛋白7，上皮来源标记，通常在腺癌中表达，腺上皮和移行上皮细胞表达，非上皮来源细胞无表达。在卵巢、乳腺和肺的腺癌呈阳性反应，而胃肠道的腺癌阴性。
PAX-8：主要表达于甲状腺、肾导管组织、副中肾管组织及相关肿瘤中，对转移性肿瘤的来源有一定的判断意义。对于转移性腺癌，形态符合浆液性癌时，PAX-8可鉴别间皮瘤来源，还是女性生殖系统来源的浆液性癌，前者阴性，后者阳性，但不能鉴别是卵巢、输卵管、还是子宫来源。
ER：雌激素受体，内分泌细胞标记，肿瘤组织阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。
P16：P16蛋白，上皮性肿瘤标记，用于宫颈癌预后判断，阳性表达者预后差。
CDX-2：CDX2是一种肠特异性的核转录因子，是肠上皮形成和分化的关键调节蛋白。在消化道肿瘤中主要表达在小肠及结直肠，作为肿瘤原发部位的鉴别指标。联合CK7、CK20和CDX2的免疫组化标志物能提高结直肠腺癌诊断的准确性。
Villin：绒毛蛋白，正常分布于肠上皮和肾近曲小管上皮的刷状缘，与CDX-2联合应用，可以明确转移性腺癌的来源，两者均阴性基本排除胃肠道肿瘤来源，两者均阳性，则肿瘤可能起源于胃肠道。
Hp1：肝细胞抗原，标记正常肝细胞和高分化肝癌细胞，低分化肝细胞癌多弱阳性或阴性。
TTF-1：甲状腺转录因子-1，表达于甲状腺腺上皮和肺的上皮细胞，用于大多数肺小细胞癌、腺癌、少部分大细胞癌、大多数非典型神经内分泌肿瘤诊断，而肺鳞癌及绝大多数典型类癌阴性。
Calrtinin：钙网素，正常中枢和外周神经组织表达丰富，正常或肿瘤性间皮可有表达，可用于间皮瘤和腺癌（+5%）的鉴别。
p53：一种抑癌基因，与浆液性乳头状癌的发生和发展有着密切的关系，分为野生型（Wtp53）和突变型（Mtp53）。突变型Mtp53能够被免疫组化测定，突变后则丧失了启动细胞凋亡的能力。突变型p53高表达，提示细胞高度增生、分化程度差、恶性程度高、预后不良。
Ki-67：细胞增殖标志，阳性率越高，提示肿瘤增殖越快、分化差、浸润转移快、预后差，是公认的肿瘤预后指标。
3
诊疗中疑问重重
至此，腹水的病因已经明确，但随之问题来了：患者8年前不是已经行子宫及双附件切除术吗？术后多次全腹CT检查均未有阳性发现，而现在免疫组化又提示肿瘤来源于子宫可能性大！患者8年前的术中情况及术后病理究竟是什么情况？难道术前肿瘤已经转移扩散？
带着以上疑问，费了不少周折，终于查阅到了相关资料。患者当时术前CT评估，未发现有腹腔淋巴结肿大及转移灶。
术前诊断：子宫内膜癌。
手术方式：子宫切除术+双附件切除术。
术后巨检：宫腔后壁见一大小约1.5cm*0.5cm结节，大部分突向宫腔，伸入浅肌层（0.5～0.7cm）。
镜检：内膜腺体异常增生，瘤细胞核大深染，见核分裂像，呈乳头状，腺管状结构浸润约1/3肌层。
诊断：
1.子宫内膜癌Ⅰ级，浸润肌层约1/3层深度，周边内膜呈中-重度不典型增生；
2.宫颈阴性；
3.双侧卵巢及输卵管阴性；
4.腹腔血性冲洗液见大量红细胞及少许间质细胞。
由于条件受限，当时并未做免疫组化。我们尝试去借阅当时的病理切片，因种种原因，最终还是无功而返。
根据以上描述，可以看出当时术前肿瘤转移可能性小。但现在腹水病理及免疫组化又提示浆液性乳头状腺癌，结合既往病史，考虑来源于子宫可能性大。而子宫内膜浆液性乳头状癌属于Ⅱ型子宫内膜癌，临床上较为少见，其恶性程度高，早期即有深肌层浸润、宫旁播散、脉管间隙浸润以及淋巴转移的倾向，即使无明显肌层浸润也有可能发生腹腔播散。
由此我们可以推测，尽管术前和术后患者评估情况较好，但其实发现肿瘤时，癌细胞已经离开了宫腔，发生了腹腔播散。
紧接着问题又来了：子宫内膜浆液性乳头状癌侵袭性强，预后差，其复发转移多集中于术后5年内；而该患者术后5年常规随访未有特殊不适及阳性发现，直至8年后才以腹水为主要表现，出现腹腔广泛种植转移，双肺及全身多区域淋巴结转移。
为什么癌细胞沉默8年之久又开始快速分裂增殖，形成新的肿瘤？
4
肿瘤细胞睡着了？
或许，肿瘤休眠可以很好地解释这一现象。
肿瘤休眠是指肿瘤细胞在人体内长期存在而没有明显生长的一种状态。早在20世纪40年代，Wilis等人研究发现了肿瘤休眠现象并命名；后来，Hadfild等人再次进行了较为详细的描述。这两篇文献都源于在研究中观察到肿瘤细胞有丝分裂周期停滞和细胞增殖抑制。另有学者将这一现象描述为细胞沉默，沉默即非增殖状态，是一种稳定状态。
临床上，对于复发率很高的肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等，研究人员发现，无论是手术切除，还是化疗放疗，这些癌症依然有转移复发的风险，所以关键的问题是，这些癌细胞究竟来自何方？
休眠细胞的长期存在被认为是癌症卷土重来的根源。越来越多的研究表明，休眠细胞在其发育早期即脱离了母体肿瘤，并分散到达体内新的部位。但是，在进入其它组织或器官之后，这些细胞将处于休眠状态，它们可以逃过人体免疫细胞及靶向治疗药物或常规抗肿瘤药物的“追杀”，患者可无任何临床症状和不表达可检测到的肿瘤分子标记。一旦身体的某种平衡状态被打破，在周围微环境适宜的条件下，休眠细胞就会被唤醒激活，开始活跃地分裂，肿瘤就会复发转移。
年，美国西奈山伊坎医学院和德国Rgnsburg大学在Natur在线发表的两篇论文揭示：即使在原发性肿瘤形成之前，具有某些分子改变的乳腺癌细胞即可扩散到其他器官，先长时间保持休眠，然后被唤醒导致肿瘤转移。
Prostatcancr(grn)isonofsvralcancrswhrtumourscanshdcllsthatsttlinothrpartsofthbody.Crdit:KhuloudT.Al-JamalIzzatSuffian
近年来，临床肿瘤治疗的方法主要包括手术治疗、针对处于增殖状态的肿瘤细胞的放疗和化疗，并且取得了一定的效果。但是处于休眠状态的分散的肿瘤细胞如果被唤醒激活，将促进肿瘤复发，加速肿瘤患者结局恶化。
随着肿瘤休眠机制深入地研究，研究人员开始转变观念：靶向分散在体内的恶性休眠细胞，通过调节肿瘤细胞中的某些信号途径、恢复机体被破坏的免疫系统或抑制肿瘤血管生成使休眠细胞维持休眠状态，或者在休眠状态下将其消灭，这将成为肿瘤治疗的新策略，但其具体机制仍需进一步研究。
每一个患者的病情都有值得学习的地方，本例腹水待查的病例引发了我们对肿瘤细胞休眠的思考。有时去诊治，常常去思考，总是去归纳，临床医生唯有从平常的工作中不断地去归纳总结，才能提升自己的临床思维层次，提高自己的临床决策能力。
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